1941年入夏以来，日军加紧调兵遣将，前锋直逼盐城，欲对苏北盐阜地区发动大“扫荡”。

面对日伪围歼新四军军部、消灭新四军主力的企图，刘少奇、陈毅向1师粟裕部和3师黄克诚部发出“保卫盐城、保卫苏北根据地，粉碎敌伪‘扫荡’”的号召，并作出部署：以3师的7、8两旅和1师的2旅在苏北反击日伪军，同时严密监视顽军韩德勤部；以1师其余主力在苏中适时发动攻势，袭击敌后方重要交通线和指挥中心，策应苏北反“扫荡”作战。

7月20日，日军独立第12混成旅团和伪军李长江、杨仲华部，共1.7万余人，统由旅团长南浦襄吉指挥，出动装甲汽艇100余艘，在飞机掩护下，分4路从东台、兴化、陈家洋、射阳等地出动，以闪击作战方式合击盐城，妄图一举消灭新四军指挥机关，摧毁苏北抗日根据地。

日军此次“扫荡”规模之大，为徐州沦陷以来华中所未有。面对来势汹汹之敌，新四军各部按既定部署迎战，以阻击、袭击、伏击等方式，对日伪军进行了打击：3师7旅于建阳、湖垛一线歼击由射阳、兴化进犯之敌；1师2旅于盐城以南阻击由东台北犯之敌；3师8旅于东沟、益林地区牵制由陈家洋向盐城进犯之敌。各部英勇奋战，予敌以一定杀伤。然而，日伪军不但兵力占绝对优势，其飞机不停低空侦察、轰炸扫射，且此时河港水涨也有利于其装甲汽艇往来冲击，以致新四军白天调动兵力不易，敌军却在迅速向盐城推进。战局的发展比预想要严峻得多。如果继续坚守盐城，必将对新四军大为不利。

为避敌锋芒，保存有生力量，22日，刘少奇和陈毅及时调整部署，令各部撤离盐城，跳出包围，转入敌伪侧后待机歼敌。军直机关和华中局在7旅的掩护下，向阜宁方向转移。盐城遂成一座空城。当天，日军分进合击，从四面进入盐城，盐城沦陷。

此后，日伪军欲寻我主力作战，但新四军将主力转移至外线与敌周旋，游击、疲惫、困扰敌人。敌欲寻歼华中局和新四军军部，但却处处扑空，到处碰壁，疲于奔命。

为缓解苏北反“扫荡”压力，军部命1师在苏中地区发动凌厉攻势，威胁日军侧背。在接连攻克黄桥、古溪、季家市、姜堰、三垛等重要据点后，月底，1师1旅以主力围攻敌之泰州巢穴，终于迫使日军仓惶分兵，南撤回援。

8月初，新四军3师乘日伪大部回师苏中之际，组织力量在苏北进行反击，相继收复阜宁、东沟、益林等重镇，又以两个团攻击湖垛、上冈，以特务团和抗大分校等部袭击伍佑、冈门等地。1师2旅则乘机攻占盐城南的裕华镇等。为保住盐城为中心的占领区，“扫荡”苏中的日伪军主力又被迫北调。

就这样，在苏北、苏中军民协同作战下，敌南北折返、顾此失彼，疲于奔命、被动挨打。8月底，敌被迫停止“扫荡”。

历时1个多月的苏北、苏中反“扫荡”中，新四军共作战135次，毙伤俘日伪军3800余人，击沉汽艇13艘，缴获炮2门、轻重机枪25挺、步枪3324支、子弹2万余发，以伤亡900余人的代价，取得粉碎日伪军第一次大“扫荡”的胜利。经此一役，新四军各部获得在平原水网地带作战的实际锻炼，战斗力有很大提升，进一步巩固了苏北、苏中抗日根据地。